近年來(lái)，隨著(zhù)醫療技術(shù)和生物制藥行業(yè)的飛速發(fā)展，生物制藥工藝設備扮演著(zhù)不可或缺的角色。然而，由于設備的大規模和復雜性，故障和停機時(shí)間的持續增加已經(jīng)成為影響生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的重要問(wèn)題。因此，預防故障的發(fā)生和提高設備的可靠性，對于生物制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)尤為重要。

1六西格瑪的概述

六西格瑪（Six Sigma）是一種改善企業(yè)質(zhì)量流程管理的技術(shù)，旨在提高組織的效率和質(zhì)量，并降低成本和浪費，達到更佳的管理效果。六西格瑪旨在通過(guò)優(yōu)化業(yè)務(wù)流程、優(yōu)化資源利用、提高產(chǎn)品和服務(wù)質(zhì)量以及降低成本來(lái)實(shí)現組織的績(jì)效提升；強調從客戶(hù)價(jià)值的角度出發(fā)，通過(guò)使價(jià)值流暢通，減少浪費并消除缺陷來(lái)滿(mǎn)足客戶(hù)需求。

六西格瑪方法中的DMAIC模型是一個(gè)常用的問(wèn)題解決工具，它被用于改進(jìn)現有的業(yè)務(wù)流程。如圖1所示，DMAIC代表以下五個(gè)階段：Define（定義）：在這個(gè)階段，確定項目的范圍和目標，識別與客戶(hù)需求相關(guān)的關(guān)鍵特征和要求；明確問(wèn)題，并制定項目計劃。Measure（測量）：收集數據來(lái)了解當前的過(guò)程狀況，建立基準和度量指標，以便后續的改進(jìn)工作有一個(gè)可比較的基礎。Analyze（分析）：在這個(gè)階段，使用統計和分析工具來(lái)識別問(wèn)題的根本原因；通過(guò)對數據的深入分析，確定主要的影響因素，并找出潛在的改進(jìn)機會(huì )。Improve（改善）：在這個(gè)階段，制定并實(shí)施改進(jìn)計劃，以解決根本原因，并達到預期的改善效果；通過(guò)使用各種改進(jìn)工具和技術(shù)，優(yōu)化流程以提高效率和質(zhì)量。Control（控制）：在改進(jìn)階段后，控制階段用于確保改進(jìn)效果能夠持續；制定控制計劃，建立監控措施，跟蹤關(guān)鍵指標，以確保流程繼續按照預期運行，并及時(shí)識別和糾正任何偏差。使用DMAIC模型，組織可以系統地分析和改進(jìn)其業(yè)務(wù)流程，從而提高質(zhì)量、效率和客戶(hù)滿(mǎn)意度。這個(gè)模型能夠幫助團隊在每個(gè)階段中有一個(gè)清晰的指導，從而達到目標并持續改進(jìn)。

圖1 DMAIC模型圖   

2生物制藥工藝設備的風(fēng)險評估

風(fēng)險評估是一個(gè)系統性的過(guò)程，用來(lái)確定和分析特定風(fēng)險的潛在影響和可能性，風(fēng)險評估的目標是識別和評估潛在風(fēng)險的嚴重性，并確定其可能的影響范圍和概率。對已識別的風(fēng)險進(jìn)行進(jìn)一步的分析，包括評估風(fēng)險的潛在影響和可能性，通過(guò)定量或定性的方法進(jìn)行，根據可用的數據和專(zhuān)業(yè)知識，評估風(fēng)險的發(fā)生概率和可能的影響程度。

風(fēng)險評估是根據科學(xué)的分析，采取相應的措施進(jìn)行溝通，并且降低風(fēng)險和改善的過(guò)程。

對于生物制藥工藝設備來(lái)說(shuō)，首先，實(shí)施初步風(fēng)險評估并確定會(huì )對整體產(chǎn)生影響的因素。工藝設備設計的目的和設計過(guò)程中，是否有關(guān)鍵的設計，以及關(guān)鍵功能的設置，會(huì )影響設備的運行或產(chǎn)品的最終質(zhì)量，如果對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，將會(huì )對患者構成風(fēng)險。通過(guò)收集信息和參與相關(guān)方，識別可能會(huì )對設備或產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響的各種風(fēng)險，這包括內部和外部的因素，如工藝的難易程度、設備的復雜性、技術(shù)的先進(jìn)性、人員能力等。工藝設備的設計要考慮到符合國家標準或者行業(yè)標準，比如，我國藥品監督管理局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》、Process validation for the manufacture of biotechnology（歐盟生物技術(shù)制造的工藝驗證）、ASME BPE Bioprocessing Equipment（美國機械工程協(xié)會(huì )生物工藝設備指南）等要求。當該設計的參數發(fā)生變化時(shí)，設備的性能是否產(chǎn)生變化；環(huán)境因素的改變，例如溫度、濕度、空氣質(zhì)量等改變，也可能影響設備的運行，甚至對生產(chǎn)的產(chǎn)品有影響。保護人員的安全，是第一要考慮的因素，優(yōu)先于其他任何要素。

3生物制藥工藝設備風(fēng)險識別和故障分析

3.1風(fēng)險識別的方法

風(fēng)險識別是對工藝設備或項目中，通過(guò)系統的方法和工具，全面分析和評估可能影響設備的因素。其目的是為了及早發(fā)現和理解潛在的威脅和機會(huì )，以便采取相應的風(fēng)險控制策略，還應根據實(shí)際情況及時(shí)更新風(fēng)險識別的結果，確保風(fēng)險控制策略的適應性和有效性。

要對生物制藥工藝設備的風(fēng)險，進(jìn)行仔細的甄別和評估，對已確定的潛在風(fēng)險因素進(jìn)行定性和定量分析，評估其發(fā)生的可能性和對項目的影響程度。根據風(fēng)險的嚴重性、發(fā)生可能性和影響程度，對識別出的風(fēng)險進(jìn)行排序，確定應優(yōu)先關(guān)注和處理的風(fēng)險。如電力的穩定供應，對設備的正常運行有重要作用；關(guān)鍵部件的狀態(tài)，也會(huì )對設備的功能帶來(lái)影響；部件的故障處理的及時(shí)與否，對產(chǎn)品質(zhì)量也會(huì )帶來(lái)影響。收集歷史數據，來(lái)了解當前的運行狀況，建立基準和度量指標，以便后續的改進(jìn)工作有一個(gè)堅實(shí)的基礎。

如果風(fēng)險發(fā)生，可能帶來(lái)后果的嚴重性，嚴重程度可以分為三個(gè)等級：高High、中Middle、低Low，例如，高High，表示可能會(huì )影響：產(chǎn)品質(zhì)量、人身安全、數據完整性等。

根據已有的經(jīng)驗、工藝的復雜性、操作的簡(jiǎn)便性等數據，獲得風(fēng)險產(chǎn)生可能性的數值。為建立統一基線(xiàn)，建立以下等級：可能性大I、可能性中II、可能性低III。

潛在風(fēng)險造成危害前，可以通過(guò)檢測發(fā)現的概率，可檢測性的等級定義如下：（1）通過(guò)周期性手動(dòng)控制可檢測到錯誤；（2）通過(guò)應用于每批的常規手動(dòng)控制或分析可檢測到錯誤；（3）自動(dòng)控制裝置到位，監測錯誤（如警報）或錯誤明顯（如錯誤導致不能繼續進(jìn)下一階段工藝）。

通常將把嚴重性和風(fēng)險發(fā)生的可能性合在一起評價(jià)風(fēng)險級別，采用以下方式來(lái)確定風(fēng)險級別（表1）。

表1  

根據表1得到風(fēng)險級別的高低后，對風(fēng)險級別和可檢測性合并到一起來(lái)確定整體的風(fēng)險優(yōu)先性，通過(guò)如下方式對風(fēng)險優(yōu)先性進(jìn)行評價(jià)（表2）。

表2  

3.2生物制藥工藝設備故障的分析

仔細觀(guān)察設備出現的故障現象，例如，異常聲音、圖譜變化、或流速不準等，記錄下來(lái)以便后續分析。收集設備的技術(shù)資料、維護記錄和操作手冊等相關(guān)信息。了解設備的運行原理、組成部件和關(guān)鍵參數等。根據故障現象和相關(guān)信息進(jìn)行原因分析?？梢圆捎霉收蠘?shù)分析、故障模式和影響分析（FMEA）等方法，逐步排除可能的故障原因，確定最可能的原因。通過(guò)實(shí)驗和測試驗證最可能的故障原因。也可以使用專(zhuān)用分析工具和檢測器替換等方法，進(jìn)行故障復現和分析。根據故障原因制定修復方案，可以包括更換故障部件、調整設備參數、重新設計工藝流程或進(jìn)行維護保養等。按照修復方案執行修復工作。注意維修操作的安全性和有效性，遵循設備制造商的操作規程和標準。在修復后進(jìn)行設備的功能測試和性能評估，確保故障已經(jīng)得到解決，對故障原因和修復措施進(jìn)行總結和歸納，可以編制故障數據庫，記錄設備故障信息和解決方法，為以后的故障排查提供參考。

4工藝設備故障預防的改進(jìn)措施

應該根據設備的特點(diǎn)和使用環(huán)境制定合理的維護計劃，確定合適的維護方案，包括維護的內容、頻率、費用等，確保工藝設備得到充分的關(guān)注和維護。應該對設備的各個(gè)部分和關(guān)鍵要素進(jìn)行全面的檢查，確保問(wèn)題的全面發(fā)現和解決。對于每次的維護活動(dòng)，應該詳細記錄下來(lái)，包括維護內容、時(shí)間、參與人員等信息。這樣可以追溯設備的維護歷史，及時(shí)發(fā)現和解決重復出現的問(wèn)題，提高維護效果。企業(yè)根據自身情況，選擇不同的維護方案，以期解決設備的可能故障，確定方案后，堅決實(shí)施改進(jìn)計劃，并達到預期的改善效果。對于新建企業(yè)、或使用設備較少的企業(yè)，可以采用廠(chǎng)家推薦的標準維護方案，借鑒廠(chǎng)家的經(jīng)驗，可以快速建立起設備使用的管理，也可以減少人員和費用的投入。如果企業(yè)已經(jīng)使用設備多年，有成熟的設備管理經(jīng)驗和工程人員，可以考慮自選維護的方案。當設備用于生產(chǎn)其他新的產(chǎn)品，或者設備已經(jīng)超過(guò)質(zhì)保期，需要進(jìn)行一次全面的維護，以便檢測出設備可能的故障，盡量保證工藝設備的穩定性。生物制藥工藝設備維護計劃表如表3。

表3 生物制藥工藝設備維護計劃表  

5控制風(fēng)險的措施與實(shí)施

5.1工藝設備的驗證措施

依據上文制定的維護計劃方案，進(jìn)行一系列驗證活動(dòng)，對設備進(jìn)行全面的檢查和診斷，風(fēng)險點(diǎn)逐一進(jìn)行排除，所有的驗證措施，都應經(jīng)過(guò)充分溝通，并以書(shū)面形式確定下來(lái)，驗證措施的執行以此為標準。工藝設備驗證措施的實(shí)施，就是按照目標運行設備，跟蹤關(guān)鍵的指標和參數，進(jìn)行過(guò)程控制，確認風(fēng)險識別的完成，風(fēng)險點(diǎn)得到了有效的控制，確認的結果以文字形式留存，以便后期查詢(xún)和追溯。如果沒(méi)有明確的驗證措施，將無(wú)法及時(shí)發(fā)現設備潛在問(wèn)題，難以達到設備維護的目標。

5.2工藝設備的及時(shí)維修

工藝設備維修的及時(shí)性是指在設備出現故障或需要維護保養時(shí)，能夠及時(shí)進(jìn)行修復或維護的能力。使用部門(mén)將設備故障情況準確詳細地報告給維修團隊，包括設備類(lèi)型、故障描述、可能故障的位置等信息，以便維修團隊能夠快速了解問(wèn)題。這樣維修人員可以迅速反應并采取措施，避免故障進(jìn)一步擴大。因此，工藝設備的維修，需要建立緊急的處理措施，有一個(gè)合理的維修響應時(shí)間目標，例如，在接到設備故障發(fā)生后的24小時(shí)內，廠(chǎng)家就能派出技術(shù)人員去現場(chǎng)檢查與維修。企業(yè)也可以提前準備一些備品配件，以便能及時(shí)更換已老化或者損壞的部件，減少不必要的停機，確保生產(chǎn)連續進(jìn)行。

5.3加強對工藝設備維護人員的培訓

提供專(zhuān)業(yè)培訓和技能提升機會(huì )，確保維護人員具備適當的知識和技能，能夠正確操作和維護設備，預防故障的發(fā)生。生物制藥的工藝設備應該建立起明確的操作規范Standard Operating Procedure(SOP），包括維護程序，使維護人員都能按照標準流程進(jìn)行操作。對于維護人員，還應該進(jìn)行操作的培訓，提高他們的操作熟練程度，加強他們的專(zhuān)業(yè)知識和技能水平，可以大大減少故障的發(fā)生。如果維護過(guò)程中缺乏標準的操作流程和規范，維護的質(zhì)量和效果無(wú)法得到保證，并且無(wú)法正確判斷設備問(wèn)題的原因，和廠(chǎng)家工程師的溝通可能會(huì )出現偏差，廠(chǎng)家工程師也將很難采取合適的處理措施，所以，對工藝設備維護人員的培訓是一個(gè)至關(guān)重要的措施。

6結語(yǔ)

六西格瑪是一種以減少浪費和提高效率為目標的管理方法，它在生物制藥工藝設備故障預防研究中可以發(fā)揮重要作用。通過(guò)運用六西格瑪的原理和工具，可以對工藝設備的性能進(jìn)行全面分析，采取合理的預防措施，減少故障率，提高設備的可靠性和生產(chǎn)效率。